Chi vince davvero? Win ratio e win odds nella ricerca clinica

Immagina uno studio clinico su pazienti con insufficienza cardiaca. Il nuovo farmaco riduce la mortalità rispetto al placebo: un risultato positivo, importante. Ma i pazienti che non muoiono, come stanno? Quanti sono stati ricoverati d’urgenza? E quanti hanno migliorato la loro qualità di vita? Quanti invece, pur sopravvivendo, hanno continuato a peggiorare? La mortalità da sola non racconta tutta la storia. E spesso nella cardiologia, nell’oncologia, nelle malattie croniche, la storia che interessa davvero è molto più complessa di un singolo sì o no.

Per decenni la ricerca clinica ha cercato di catturare questa complessità aggregando più esiti in un unico endpoint composito. Si conta quante volte si verifica almeno uno degli eventi di interesse — morte, ricovero, infarto — e si confronta la frequenza tra i due gruppi. È uno strumento utile, ma ha un difetto strutturale: tratta tutti gli eventi come equivalenti. Un ricovero di tre giorni per dispnea pesa quanto un decesso. Un peggioramento della classe funzionale pesa quanto un infarto fatale. Il conteggio non distingue.

Win ratio e win odds nascono per correggere questo difetto. Sono misure di effetto costruite su una logica diversa, nota come confronto gerarchico a coppie, che permette di tenere conto non solo di quante volte si verifica un evento, ma di quale evento è più grave. L’idea è semplice quanto elegante: invece di contare gli eventi, si confrontano i pazienti uno a uno, e si decide chi dei due ha avuto il risultato migliore seguendo una gerarchia di priorità clinica.

Il problema degli endpoint compositi tradizionali

Per capire perché win ratio e win odds sono stati proposti, bisogna capire cosa non funziona negli endpoint compositi classici. Il più usato è il MACE — Major Adverse Cardiovascular Events — che tipicamente include morte cardiovascolare, infarto del miocardio e ictus. Si conta quanti pazienti sperimentano almeno uno di questi eventi, si confronta la proporzione tra trattato e controllo, e si esprime il risultato come rischio relativo o hazard ratio.

Il problema è che questi tre eventi non sono equivalenti. La morte è irreversibile e definitiva; un infarto non fatale può lasciare sequele gravi o quasi nessuna; un ictus può essere devastante o transitorio. Quando si somma tutto insieme, un paziente che muore conta esattamente come un paziente che ha avuto un piccolo infarto e si è ripreso completamente. L’analisi perde la capacità di distinguere tra gravità diverse, e il risultato finale può essere dominato dall’evento più frequente, che non è necessariamente il più importante.

Un secondo problema riguarda gli eventi ricorrenti. In molte malattie croniche — l’insufficienza cardiaca è l’esempio più studiato — il numero di ricoveri ripetuti è un indicatore prognostico importante. L’analisi time-to-first-event tradizionale considera solo il primo ricovero e ignora tutti i successivi, perdendo informazione rilevante. Come documentato da Redfors e colleghi (2020), questa limitazione è strutturale¹: nessuna variante dell’analisi convenzionale riesce a combinare in modo coerente esiti di natura diversa — temporali, ricorrenti, continui — rispettando la loro gerarchia di importanza clinica.

L’idea del confronto a coppie

La logica del win ratio parte da un’intuizione diversa. Invece di guardare l’intera coorte come un aggregato, si guardano i singoli pazienti, uno a uno, e li si mette a confronto. Ogni paziente del gruppo trattato viene confrontato con ogni paziente del gruppo controllo. Per ciascuna coppia si decide chi ha avuto il risultato migliore, nel gergo di questo approccio, chi ha vinto. Alla fine si contano tutte le vittorie del trattato e tutte le vittorie del controllo, e il rapporto tra le due è il win ratio.

Il confronto all’interno di ogni coppia non è arbitrario. Esso segue una gerarchia stabilita a priori dal ricercatore sulla base della rilevanza clinica degli esiti. Il primo livello della gerarchia è l’esito più grave, tipicamente la morte. Si guarda prima se uno dei due pazienti è morto e l’altro no: in quel caso il sopravvissuto vince. Se entrambi sono vivi, la coppia è indecisa su questo primo livello e si scende al secondo, per esempio il ricovero per causa cardiovascolare. Se anche qui è indecisa, si scende al terzo livello, e così via fino all’esito meno grave nella gerarchia, che potrebbe essere una misura di qualità di vita o un parametro funzionale.

Il risultato per ogni confronto è uno di tre: vittoria del trattato, vittoria del controllo, o pareggio se le due persone sono indistinguibili su tutti i livelli della gerarchia. La gerarchia garantisce che gli esiti più gravi abbiano sempre la precedenza su quelli meno gravi: un paziente che è sopravvissuto non può perdere il confronto per via di un ricovero, perché la morte viene valutata prima. Questo è esattamente ciò che manca negli endpoint compositi tradizionali.

Win ratio e win odds: definizione e interpretazione

Il win ratio, proposto da Pocock e colleghi nel 2012 sull’European Heart Journal, risponde a una domanda semplice: su tutti i confronti effettuati, in quanti vince il paziente trattato e in quanti vince il paziente controllo? È il rapporto tra questi due conteggi².

Un win ratio di 1.5 significa che il gruppo trattato ha vinto il cinquanta per cento di confronti in più rispetto al gruppo controllo; se il controllo ha vinto cento confronti, il trattato ne ha vinti centocinquanta. I pareggi vengono esclusi: non entrano né al numeratore né al denominatore. Come precisato da Redfors et al. (2020), l’interpretazione più rigorosa è questa: per qualsiasi confronto non in pareggio, il win ratio è le odds che il paziente trattato vinca. Un win ratio di 1.87 significa che le odds che vinca il trattato sono 1.87 a 1, ovvero, in termini di probabilità, nel 65% di quei confronti vince il paziente trattato.

Win odds

Il win odds nasce per includere nel calcolo l’informazione scartata dai pareggi. Un pareggio non è un evento neutro da ignorare, ma una situazione di equivalenza che dice qualcosa sull’efficacia del trattamento. La soluzione proposta è distribuirli equamente: si aggiunge metà dei pareggi sia alle vittorie del trattato sia alle vittorie del controllo, e si calcola il rapporto. Il win odds è sempre più vicino a uno rispetto al win ratio corrispondente — i pareggi smorzano la differenza — ma include tutta l’informazione disponibile.

Va però segnalato che il trattamento dei pareggi è ancora oggetto di discussione metodologica. Pocock et al. (2024), in una review di stato dell’arte sull’European Heart Journal, raccomandano di affiancare sempre al win ratio la win difference — la differenza tra la percentuale di vittorie e la percentuale di sconfitte — come misura dell’effetto assoluto, in modo da non affidarsi solo alla misura relativa³. Quanto al win odds, gli stessi autori esprimono riserve sulla sua interpretabilità, suggerendo di preferire la coppia win ratio + win difference. Non esiste ancora un consenso definitivo, e la scelta dipende dal contesto e dalle convenzioni della disciplina.

La gerarchia è una scelta metodologica

Il punto più delicato nell’applicazione del win ratio è la definizione della gerarchia degli esiti. È una scelta che deve essere fatta prima di vedere i dati — idealmente specificata nel protocollo dello studio — e deve riflettere le priorità cliniche reali, non la convenienza statistica.

Scegliere la morte come primo livello della gerarchia è quasi sempre ovvio. Ma i livelli successivi richiedono giudizio clinico: un ricovero ospedaliero conta più o meno di un peggioramento della classe funzionale NYHA? Una riduzione del cammino nel test dei sei minuti è più rilevante di una variazione di un biomarcatore? Queste decisioni cambiano il risultato dell’analisi, e cambiarle dopo aver visto i dati è una forma di data dredging: la ricerca della gerarchia che produce il p-value più favorevole. Come sottolineano Redfors et al. (2020), la stima del win ratio può essere sensibile all’ordine scelto per gli esiti: scegliere la gerarchia a posteriori invalida l’analisi.

Per questo la pre-specificazione della gerarchia è un requisito metodologico essenziale, non una formalità. Negli studi pubblicati, la gerarchia dovrebbe essere dichiarata nel protocollo registrato e giustificata sulla base di evidenze cliniche o di preferenze dei pazienti. Quando si legge un paper che usa il win ratio, la prima domanda da porsi è: la gerarchia era stata stabilita prima o dopo aver visto i dati? La risposta dice molto sulla solidità del risultato.

Dove si usano e cosa hanno cambiato

Win ratio e win odds hanno trovato applicazione soprattutto in cardiologia — l’area in cui il problema degli endpoint compositi è più acuto — ma si stanno diffondendo in oncologia, in nefrologia e nelle malattie rare, ovunque gli esiti clinici siano multipli, eterogenei per gravità e difficili da ridurre a un singolo numero.

Alcune applicazioni

Studio ATTR-ACT

Il primo trial a usare il win ratio come endpoint primario è stato ATTR-ACT, pubblicato nel 2018, che confrontava tafamidis contro placebo in pazienti con cardiomiopatia da amiloide transtiretina⁴. La gerarchia includeva due livelli: tempo alla morte per tutte le cause e numero di ricoveri cardiovascolari. Incorporare due tipi di variabili — un evento tempo-dipendente e un conteggio di eventi ricorrenti — era impossibile con i metodi convenzionali. Il win ratio risultante è stato 1.70 (IC 95% 1.26–2.29), un risultato più netto di quanto avrebbe prodotto qualsiasi analisi tradizionale, proprio perché la gerarchia riconosceva che la morte era più grave di un ricovero e che i ricoveri ripetuti — frequenti in questa popolazione — portavano informazione clinica rilevante.

Studio EMPULSE

Un secondo esempio illuminante è lo studio EMPULSE, che ha testato empagliflozin nell’insufficienza cardiaca acuta su una gerarchia a quattro livelli: tempo alla morte, numero di eventi da insufficienza cardiaca, tempo al primo evento da insufficienza cardiaca, e variazione del punteggio KCCQ — una misura di qualità di vita riferita dal paziente — a novanta giorni⁵. In questo studio, la maggior parte dei confronti era già indecisa dopo i primi tre livelli, e il quarto livello — il KCCQ — ha contribuito in modo determinante al risultato positivo con un win ratio di 1.38 (IC 95% 1.11–1.71). L’esempio mostra come la gerarchia possa integrare esiti di natura molto diversa — clinici e soggettivi — in un unico confronto coerente, a condizione che l’ordine di importanza sia giustificato clinicamente prima dello studio.

Questa integrazione è il vero contributo concettuale di win ratio e win odds alla metodologia della ricerca clinica. Non sono solo strumenti statistici alternativi: sono una risposta a una domanda epistemologica più profonda. Come si misura il beneficio di un trattamento quando il beneficio è multidimensionale? Come si rispetta la priorità clinica degli esiti senza perdere l’informazione su quelli meno gravi? La risposta è: costruendo il confronto come lo costruirebbe un clinico esperto davanti a due pazienti — un esito alla volta, in ordine di importanza.

Win ratio e win odds non semplificano la complessità clinica: la rispettano.Invece di ridurre tutto a un conteggio indifferenziato di eventi, riconoscono che morire è diverso da essere ricoverati, e che essere ricoverati è diverso dal peggiorare su una scala funzionale. È una distinzione che ogni clinico fa istintivamente — e che la metodologia della ricerca ha impiegato decenni a tradurre in uno strumento formale.

Reference

1. Redfors B, Gregson J, Crowley A, McAndrew T, Ben-Yehuda O, Stone GW, Pocock SJ. The win ratio approach for composite endpoints: practical guidance based on previous experience. European Heart Journal. 2020;41(46):4391–4399.↩︎
2. Pocock SJ, Ariti CA, Collier TJ, Wang D. The win ratio: a new approach to the analysis of composite endpoints in clinical trials based on clinical priorities. European Heart Journal. 2012;33(2):176–182.↩︎
3. Pocock SJ, Gregson J, Collier TJ, Ferreira JP, Stone GW. The win ratio in cardiology trials: lessons learnt, new developments, and wise future use. European Heart Journal. 2024;45(44):4684–4699.↩︎
4. Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, et al.; ATTR-ACT Study Investigators. Tafamidis treatment for patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy. New England Journal of Medicine. 2018;379(11):1007–1016.↩︎
5. Voors AA, Angermann CE, Teerlink JR, et al. The SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients hospitalized for acute heart failure: a multinational randomized trial (EMPULSE). Nature Medicine. 2022;28(3):568–574.↩︎