La distribuzione binomiale: quando il risultato è sì o no

Immagina di stare leggendo i risultati di uno studio clinico. Un nuovo farmaco è stato somministrato a cinquanta pazienti: trentadue hanno risposto positivamente al trattamento, diciotto no. La domanda che ti fai — quasi automaticamente — è: questo risultato è valido? Trentadue su cinquanta è un numero alto, basso, atteso? Avremmo potuto ottenere lo stesso risultato anche se il farmaco non avesse alcun effetto reale?

Per rispondere in modo rigoroso, bisogna tradurre il quesito in un modello matematico capace di descrivere come si distribuisce il numero di successi quando si ripete un esperimento con esito binario — sì o no, positivo o negativo, guarito o non guarito — un certo numero di volte. Il modello che ha questa capacità si chiama distribuzione binomiale.

È uno degli strumenti più usati in biostatistica, eppure spesso rimane sullo sfondo: citato nei metodi degli articoli, raramente spiegato con la chiarezza che meriterebbe. Questo articolo vuole colmare quella lacuna: capire quando si usa la distribuzione binomiale, cosa descrive e come si leggono i suoi risultati.

Quando nasce il problema binomiale

La distribuzione binomiale nasce da un concetto matematico preciso: l’esperimento di Bernoulli. Un esperimento di Bernoulli è qualsiasi situazione in cui esistono esattamente due esiti possibili — successo o fallimento, sì o no, positivo o negativo — e in cui la probabilità di successo rimane costante a ogni ripetizione. L’esempio più immediato è il lancio di una moneta: testa o croce, con probabilità fissa a ogni lancio. Ma gli esperimenti di Bernoulli sono ovunque in medicina: un paziente che risponde o non risponde a un trattamento, un test diagnostico che risulta positivo o negativo, un neonato che nasce con o senza una determinata condizione, un paziente che sviluppa o non sviluppa un effetto avverso entro trenta giorni dalla terapia. In tutti questi casi l’esito è binario — non c’è una via di mezzo — e a ciascuno dei due esiti si può associare una probabilità.

Quando ripetiamo questo tipo di esperimento più volte — su più pazienti, su più test, su più osservazioni — e vogliamo sapere quante volte otterremo il risultato che ci interessa, stiamo facendo una domanda binomiale. Quanti pazienti guariranno su settanta dopo la somministrazione di una terapia? Quanti test risulteranno positivi su cento eseguiti? La distribuzione binomiale risponde esattamente a questo tipo di domanda. Essa descrive la probabilità di ottenere esattamente k successi su n tentativi, quando la probabilità di successo in ogni singolo tentativo è p.

La distribuzione binomiale si usa ogni volta che si può rispondere alla domanda: quante volte ottengo sì su n tentativi, sapendo che la probabilità di sì in ogni tentativo è p?

Le tre condizioni che devono essere soddisfatte

Fin qui tutto molto semplice. Tuttavia, quando si lavora con la distribuzione binomiale bisogna ricordare che non tutti i problemi con esito binario sono problemi binomiali. Perché la distribuzione binomiale sia applicabile, devono essere soddisfatte tre condizioni precise che vale la pena conoscere. Violare una sola di queste condizioni è uno degli errori più frequenti nell’applicazione di questo modello.

Prima condizione

La prima condizione è che il numero di tentativi sia fisso e noto in anticipo. Non si può usare la distribuzione binomiale se si continua a raccogliere dati finché non si raggiunge un certo numero di successi. In quel caso il modello corretto è un altro: distribuzione binomiale negativa. Prima di applicare il modello, bisogna sapere quanti pazienti verranno arruolati, quanti test verranno eseguiti, quante osservazioni verranno raccolte.

Seconda condizione

La seconda condizione è che ogni tentativo sia indipendente dagli altri. Il risultato di un paziente non deve influenzare il risultato di un altro. Questa condizione, spesso data per scontata, può essere violata in molti modi: negli studi su famiglie, dove i componenti condividono fattori genetici e ambientali; negli studi su pazienti ricoverati nello stesso reparto, dove la probabilità di contrarre un’infezione dipende da quello che succede ai pazienti vicini. Quando l’indipendenza è violata, la variabilità reale dei dati è maggiore di quella che il modello binomiale prevede e dunque, le conclusioni possono essere fuorvianti.

Terza condizione

La terza condizione è che la probabilità di successo sia costante a ogni tentativo. Nella pratica clinica questa condizione è spesso approssimata. La risposta a un farmaco può variare tra pazienti con caratteristiche diverse, e il modello regge comunque se l’eterogeneità è contenuta. In altri casi, però, l’approssimazione non è accettabile. In uno studio che arruola sia pazienti giovani senza specifiche comorbidità che anziani con comorbidità importanti, la probabilità di risposta al trattamento è così diversa tra i due gruppi che trattarla come costante distorce il modello. Lo stesso accade negli studi su pazienti oncologici in stadi diversi della malattia, dove la probabilità di risposta dipende fortemente dallo stadio e non può essere considerata uniforme. Quando questa eterogeneità è grande, il modello binomiale semplice sottostima la variabilità reale dei dati e si rendono necessari modelli più flessibili, come la distribuzione beta-binomiale.

Cosa descrive la distribuzione: media e variabilità

Ma matematicamente come si presenta una distribuzione binomiale? In generale sappiamo che una distribuzione di probabilità non è solo una formula, ma è una descrizione completa di come si comporta una variabile casuale. Per la distribuzione binomiale, questa descrizione è sorprendentemente semplice e intuitiva.

Se stiamo osservando n pazienti e la probabilità di risposta al trattamento è p, ci aspettiamo in media n · p risposte positive. Se trattiamo cinquanta pazienti e la probabilità di risposta è 0.6, ci aspettiamo in media 30 risposte positive. Questo numero — n · p — è la media della distribuzione binomiale, e rappresenta il valore attorno al quale i risultati tenderanno a concentrarsi se ripetessimo lo studio molte volte.

Ma i risultati non saranno sempre esattamente 30. A volte saranno 28, a volte 33, a volte 27. Questa variabilità è descritta dalla deviazione standard della distribuzione binomiale, che è pari alla radice quadrata di n · p · (1 – p). Nel nostro esempio: radice quadrata di 50 · 0.6 · 0.4, che è circa 3.5. Questo significa che, nella maggior parte degli studi simili, il numero di risposte positive oscillerà di circa 3-4 unità attorno al valore atteso di 30.

Notare che la variabilità dipende da p in modo non lineare: è massima quando p = 0.5, e si riduce man mano che p si avvicina a 0 o a 1. Un trattamento che funziona nel 50% dei casi produce risultati molto più variabili di uno che funziona nel 90% o nel 10%. Questa proprietà ha implicazioni dirette sul calcolo della dimensione del campione: gli studi su eventi rari o molto frequenti richiedono meno soggetti per raggiungere la stessa precisione degli studi su eventi con probabilità intermedia.

Come si usa nella pratica clinica

La distribuzione binomiale entra nella pratica clinica in modi diversi, spesso senza essere nominata esplicitamente.

Il primo uso è nella stima della proporzione di successi. Quando si osserva che 32 pazienti su 50 rispondono a un trattamento, la proporzione osservata è 0.64. Ma questa è una stima puntuale — un singolo numero estratto da un campione, che porta con sé un’incertezza. L’intervallo di confidenza per una proporzione — quell’intervallo entro cui, con il 95% di probabilità, cade la vera proporzione nella popolazione — si calcola direttamente a partire dalla distribuzione binomiale. Senza capire la distribuzione sottostante, non è possibile costruire l’intervallo in modo corretto.

Il secondo uso è nei test di ipotesi su proporzioni. La domanda «questo tasso di risposta è compatibile con l’ipotesi che il farmaco non funzioni?» si traduce formalmente in un test basato sulla distribuzione binomiale. Se l’ipotesi nulla è che la probabilità di risposta sia 0.5 — cioè che il farmaco non abbia alcun effetto rispetto al caso — la distribuzione binomiale permette di calcolare la probabilità di osservare 32 o più risposte positive su 50 tentativi. Quel valore di probabilità è il p-value del test.

Il terzo uso è nella pianificazione degli studi. Quanti pazienti servono per rilevare una differenza di 10 punti percentuali nel tasso di risposta tra due trattamenti? La risposta dipende dalla distribuzione binomiale, ossia dalla variabilità attesa dei dati, dalla dimensione della differenza che si vuole rilevare, e dal livello di certezza che si vuole raggiungere. Tutti i calcoli di dimensione del campione per esiti binari si fondano su questo modello.

La distribuzione binomiale non è un esercizio teorico. È il modello sottostante ogni volta che si stima una proporzione, si costruisce un intervallo di confidenza su un tasso, o si calcola quanti pazienti servono in uno studio con esito binario.

I limiti del modello e quando usarne altri

Come ogni modello statistico, la distribuzione binomiale è un’approssimazione della realtà. Conoscere i suoi limiti è parte integrante del saperla usare correttamente.

Il limite più frequente in pratica è la violazione dell’indipendenza. In studi multicentrici, in studi su cluster familiari, in studi su pazienti ricoverati nello stesso reparto, le osservazioni tendono a essere correlate — i pazienti che condividono un contesto tendono a comportarsi in modo più simile tra loro di quanto il modello binomiale preveda. In questi casi la variabilità reale è maggiore di quella teorica, e usare il modello binomiale porta a intervalli di confidenza troppo stretti e p-value troppo bassi. I modelli corretti in questi contesti sono i modelli misti per dati binari o la distribuzione beta-binomiale.

Un secondo limite riguarda gli eventi molto rari. Quando p è molto piccolo — per esempio 0.01, cioè un evento ogni cento osservazioni — la distribuzione binomiale diventa asimmetrica e la sua approssimazione con la distribuzione normale non è più accurata. In questi casi si usano la distribuzione di Poisson, che approssima bene la binomiale per eventi rari, o metodi esatti basati direttamente sulla funzione di probabilità binomiale, come il test esatto di Fisher.

Infine, quando la probabilità p varia da soggetto a soggetto — per esempio perché pazienti con caratteristiche diverse hanno probabilità di risposta diverse — il modello binomiale semplice non è sufficiente. In questi casi si ricorre alla regressione logistica, che permette di modellare la probabilità di successo come funzione di variabili esplicative, mantenendo come base la distribuzione binomiale ma aggiungendo la flessibilità necessaria a gestire l’eterogeneità tra soggetti.

La distribuzione binomiale si usa quando il risultato è sì o no, i tentativi sono indipendenti e la probabilità rimane costante. Sembra una condizione restrittiva ed in parte lo è. Ma è sorprendente quante situazioni cliniche la soddisfano almeno approssimativamente: la risposta a un trattamento, l’esito di un test diagnostico, la comparsa di un effetto avverso. Ogni volta che conti quante volte ottieni sì su n tentativi, stai facendo una domanda binomiale. E la distribuzione binomiale è la risposta.