Matching e weighting: due strade per ridurre il confondimento

Quando un ricercatore lavora con dati osservazionali e vuole stimare l’effetto di un trattamento, sa che il caso non lo aiuta. I pazienti che ricevono il farmaco non sono come quelli che non lo ricevono e la differenza alla baseline si mescola con l’effetto del trattamento al punto da renderlo difficile da isolare. Per affrontare questo problema esiste uno strumento ormai entrato stabilmente nella pratica metodologica: il propensity score. Esso è la probabilità stimata che un soggetto riceva il trattamento date le sue caratteristiche osservate. Avere un propensity score per ogni paziente, però, è solo la metà del lavoro. La domanda vera viene subito dopo: cosa farne, di questo numero?

La letteratura ha proposto diverse strade. Due, in particolare, dominano la pratica e si presentano come alternative concrete davanti a chi deve fare analisi causale fuori dal contesto sperimentale. La prima si chiama matching e consiste nel selezionare, all’interno del campione, i pazienti più simili tra trattati e non trattati. La seconda si chiama weighting e consiste nel pesare ogni paziente in modo da rendere i due gruppi confrontabili senza scartare nessuno. Entrambe puntano allo stesso obiettivo: ridurre il confondimento sulle covariate osservate. Ma lo fanno con logiche profondamente diverse e portano a risultati che non sempre rispondono alla stessa domanda causale.

Il matching: cercare un gemello osservazionale

L’idea del matching è semplice e proprio per questo è quella che più spesso compare nei lavori clinici. Per ogni paziente trattato si cerca, all’interno del gruppo dei non trattati, quel soggetto che ha il propensity score più simile: una sorta di gemello osservazionale. Così facendo si formano coppie che vengono poi confrontate come se fossero le due metà di un trial randomizzato. Il risultato è un campione bilanciato in cui le distribuzioni delle covariate tra trattati e non trattati sono molto simili, e su questo campione si può stimare l’effetto del trattamento con un confronto diretto.

La prima applicazione sistematica del matching sul propensity score fu proposta da Rosenbaum e Rubin in un articolo del 1985 dedicato proprio alla costruzione di un gruppo di controllo a partire da dati osservazionali. Da allora le varianti si sono moltiplicate e vale la pena conoscerle perché modificano in modo importante il risultato finale. La review di Elizabeth Stuart del 2010 ha raccolto e organizzato la maggior parte di queste varianti ed è oggi il riferimento di sintesi sull’argomento.

Tipologie di matching

La prima distinzione riguarda il rapporto numerico. Il matching uno-a-uno accoppia ogni trattato con un singolo non trattato ed è il più diffuso. Il matching uno-a-molti accoppia ogni trattato a più non trattati con propensity score simili, guadagnando potenza statistica al prezzo di un bilanciamento leggermente meno preciso. In questo approccio i controlli aggiuntivi sono per definizione meno vicini al trattato di quanto lo sia il primo. La seconda distinzione riguarda il rimpiazzo. Nel matching senza rimpiazzo ogni non trattato può essere usato come gemello al massimo una volta. Nel caso invece del matching con rimpiazzo lo stesso non trattato può essere accoppiato a più trattati. Il primo approccio garantisce coppie indipendenti ma può lasciare alcuni trattati senza un controllo abbastanza simile. Il secondo migliora il bilanciamento ma introduce dipendenze nei dati che vanno gestite con cura nell’analisi della varianza.

Il calipero

La terza distinzione è il calipero ed è probabilmente la più importante in pratica. Il calipero è la massima differenza ammessa nel propensity score all’interno di una coppia. Senza calipero, un trattato viene accoppiato al non trattato più vicino disponibile, anche quando quel non trattato è clinicamente molto diverso. Con un calipero stretto, invece, la coppia si forma solo se i due soggetti sono davvero simili: chi non trova un controllo abbastanza vicino resta fuori dall’analisi.

La convenzione più citata, proposta da Rosenbaum e Rubin nel 1985 e ripresa da Austin nei suoi lavori metodologici, è un calipero pari a 0.2 deviazioni standard del logit del propensity score. È una scelta che, sulle covariate normalmente distribuite, riduce il bias residuo di circa il 99 per cento. Però inevitabilmente sacrifica una parte del campione. Esistono poi varianti più sofisticate — il full matching, l’optimal matching, la distanza di Mahalanobis applicata all’interno del calipero — che entrano nei dettagli del disegno e che vengono usate quando i metodi più semplici producono un bilanciamento insufficiente.

Il weighting: pesare invece di selezionare

Il weighting parte da un’idea diversa. Invece di scartare i soggetti che non trovano un buon gemello, ogni paziente del campione viene mantenuto, ma riceve un peso che dipende dal suo propensity score. La pesatura più comune, chiamataInverse Probability of Treatment Weighting(IPTW), assegna a ogni soggetto trattato un peso pari all’inverso della sua probabilità di essere trattato, e a ogni soggetto non trattato un peso pari all’inverso della sua probabilità di non esserlo. Il risultato è un campione sintetico in cui ogni paziente conta tanto più quanto era atipico nel suo gruppo di appartenenza: un paziente trattato con caratteristiche tipiche del gruppo non trattato — un caso raro — pesa molto, perché rappresenta una porzione della popolazione che altrimenti sarebbe sottorappresentata.

L’intuizione è quella della pesatura nei sondaggi statistici. Se in un campione ho pochi giovani ma so che nella popolazione i giovani sono la metà, do un peso maggiore ai pochi giovani che ho intervistato, in modo che il campione pesato rifletta la composizione reale della popolazione. L’IPTW fa esattamente la stessa cosa, applicata al confronto causale. Pesa i soggetti in modo che la popolazione pesata risulti come se il trattamento fosse stato assegnato a caso, indipendentemente dalle covariate.

Mathching o Weighting?

C’è un’asimmetria importante con il matching: il weighting usa tutto il campione, senza scartare nessuno. È un vantaggio in termini di potenza statistica e di generalizzabilità del risultato, ma porta con sé un problema strutturale. I soggetti con propensity score molto vicino a zero o a uno ricevono pesi enormi, perché l’inverso di un numero molto piccolo è un numero molto grande. Un singolo paziente con propensity score di 0.02 riceve un peso di 50, e un caso del genere può dominare l’intera stima rendendola instabile e fortemente sensibile a poche osservazioni estreme.

Per attenuare questo problema, Robins ed i suoi collaboratori hanno proposto nel 2000 una variante chiamata pesi stabilizzati. L’idea è moltiplicare il peso classico per la prevalenza marginale del trattamento, in modo che i pesi restino centrati intorno all’unità anziché esplodere alle estremità. Una seconda strategia, più drastica, è la troncatura dei pesi: si fissa una soglia massima — per esempio il novantanovesimo percentile dei pesi osservati — e si tagliano tutti i pesi che la superano. Sono soluzioni utili, ma è bene esserne consapevoli. Ogni intervento sui pesi sposta il bilanciamento tra robustezza della stima e fedeltà alla pesatura teorica e va dichiarato con chiarezza nei metodi.

Cosa stiamo davvero stimando: ATT contro ATE

Una differenza spesso trascurata, ma che ha conseguenze concrete sull’interpretazione dei risultati, è che matching e weighting tipicamente stimano due quantità diverse. Capirle bene è essenziale per evitare di rispondere a una domanda diversa da quella che si voleva porre.

Il matching uno-a-uno, nella sua forma più comune, stima l’effetto medio del trattamento sui trattati, abbreviato in ATT (Average Treatment effect on the Treated). È l’effetto che il trattamento ha avuto sui pazienti che effettivamente l’hanno ricevuto, ed è la quantità più rilevante quando ci si chiede: per i pazienti per cui il medico ha scelto il farmaco, quel farmaco ha funzionato? È la domanda tipica della farmacoepidemiologia post-marketing, dove interessa sapere se la decisione clinica reale ha portato un beneficio nella popolazione effettivamente trattata.

L’IPTW classico, invece, stima l’effetto medio del trattamento nell’intera popolazione, abbreviato in ATE (Average Treatment Effect). È l’effetto che il trattamento avrebbe avuto se fosse stato assegnato a tutti i pazienti, indipendentemente dalla decisione clinica reale. Ed è la quantità più rilevante quando si valuta una potenziale estensione della prescrizione: se decidessimo di trattare anche i pazienti che oggi non vengono trattati, quale beneficio possiamo attenderci in media? È la domanda tipica della valutazione di una linea guida o di una raccomandazione di salute pubblica.

ATT e ATE coincidono solo in due casi: quando l’effetto del trattamento è omogeneo, cioè identico per tutti i pazienti, e quando la popolazione trattata coincide con la popolazione complessiva. In tutti gli altri casi — che sono la quasi totalità della pratica reale — sono quantità diverse, e la scelta tra matching e weighting non è una scelta tecnica ma sostanziale: dipende da quale domanda causale si vuole rispondere.

Quando preferire l’uno e quando l’altro

Sulla base di queste differenze, la letteratura metodologica ha sviluppato delle indicazioni pratiche. Il matching è generalmente preferibile quando la popolazione trattata è la popolazione di interesse, quando la dimensione del campione lo consente — perché qualche soggetto si scarterà comunque — e quando si vuole un risultato facilmente comunicabile a un pubblico clinico, perché il confronto a coppie è intuitivo e si presta bene a essere descritto nelle tabelle baseline.

Il weighting è invece preferibile quando l’interesse è sull’intera popolazione e non solo sui trattati, quando si vuole conservare la massima dimensione campionaria e quando si lavora in contesti longitudinali con trattamenti tempo-varianti, dove il matching diventa molto complicato e l’IPTW si integra naturalmente neimarginal structural models. Resta però il problema dei pesi estremi, che richiede una verifica esplicita della distribuzione dei pesi e l’eventuale uso di pesi stabilizzati o troncati.

Una caratteristica importante, che vale per entrambe le strade, è che la verifica del bilanciamento si fa in modo diverso. Nel matching si confrontano le covariate tra trattati e controlli nel campione matched, di solito con lastandardized mean difference. Nell’IPTW si confrontano le covariate tra trattati e non trattati nel campione pesato, calcolando le SMD ponderate. In entrambi i casi la soglia di riferimento più diffusa è 0.1, ma è bene ricordare che la SMD ponderata può nascondere problemi che il matching renderebbe più evidenti. Un altro motivo per non scegliere mai il metodo solo per ragioni tecniche, ma sempre in relazione alla domanda di ricerca.

Matching e weighting non sono varianti dello stesso metodo.Sono due risposte a due domande diverse: l’effetto sui pazienti effettivamente trattati, o l’effetto su tutta la popolazione. Sceglierle bene significa sapere prima quale delle due domande si sta facendo. Quando questa consapevolezza manca, le due strade sembrano portare allo stesso luogo ma rispondono a domande diverse. E chi legge il risultato non lo sa.