Estimand framework e ICH E9(R1): quando il SAP non rispecchia la domanda clinica del trial

C’è un problema silenzioso che attraversa itrial clinici randomizzati: lo studio risponde a una domanda, ma la domanda a cui risponde non è quella che il clinico aveva in mente. Non è un problema di analisi statistica mal eseguita, né di dati raccolti in modo scorretto. È un problema che nasce prima, nella fase in cui si progetta lo studio, quando ladomandaclinica di interesse e la struttura dell’analisi statistica vengono trattate come due esercizi separati invece di essere costruite insieme. L’estimand framework, formalizzato nell’addendum ICH E9(R1) adottato a livello internazionale nel novembre 2019 ed entrato in vigore in Europa nel luglio 2020, nasce per colmare esattamente questo spazio — e per rendere esplicito, prima che lo studio inizi, a quale domanda i dati raccoglieranno la risposta.

Immaginiamo un trial su un nuovo farmaco per una malattia oncologica. L’outcome primario è la sopravvivenza libera da progressione. Nel corso del trial, una quota rilevante di pazienti nel braccio di controllo inizia a ricevere una terapia di salvataggio non prevista dal protocollo, perché la malattia progredisce e il medico non può eticamente rinunciare a trattarla. Alla fine del trial, i dati mostrano una differenza tra i due bracci. Ma quale domanda ha risposto quel confronto? Ha risposto alla domanda sull’effetto del farmaco in pazienti che ricevono solo il trattamento randomizzato? O ha risposto alla domanda sull’effetto del farmaco in un contesto reale dove le terapie di salvataggio sono disponibili e vengono usate? Le due domande non sono la stessa cosa e la risposta cambia a seconda di quale si stava ponendo.

L’estimand non è un parametro statistico: è la traduzione formale della domanda clinica in un oggetto che i dati possono stimare.

Cos’è un estimand e perché serve un framework

Il termine estimand — dall’inglese, letteralmente ciò che deve essere stimato — indica la quantità di interesse che uno studio si propone di misurare. Non è un concetto nuovo in statistica, ma la sua applicazione sistematica ai trial clinici è relativamente recente. Il documento ufficiale lo definisce come una descrizione precisa dell’effetto del trattamento che riflette la domanda clinica posta dall’obiettivo del trial, sintetizzando a livello di popolazione quali sarebbero gli outcome negli stessi pazienti sotto diverse condizioni di trattamento a confronto. L’ICH E9(R1), documento regolatorio adottato dalle principali agenzie regolatorie internazionali tra cui EMA e FDA, ha introdotto il framework degli estimand come standard di riferimento per la progettazione e il reporting degli studi clinici.

L’idea di fondo è semplice: prima di decidere come analizzare i dati, bisogna decidere con precisione cosa si vuole misurare. E per farlo, bisogna rispondere esplicitamente a una serie di domande che nella pratica dei trial vengono spesso lasciate implicite o risolte in modo inconsapevole nella fase di analisi. La popolazione di interesse è quella di tutti i pazienti randomizzati o solo quelli che hanno completato il trattamento? L’effetto che si vuole misurare è quello del trattamento nell’ipotesi in cui tutti i pazienti lo ricevessero per intero, o l’effetto osservabile nelle condizioni reali di un trial dove le deviazioni dal protocollo accadono? Come si gestisce il fatto che alcuni pazienti muoiono prima di raggiungere l’endpoint di interesse, rendendo quell’endpoint non più misurabile?

Queste non sono domande tecniche da delegare al biostatistico. Sono domande cliniche che richiedono una risposta clinica. E la risposta che si dà determina quale estimand si sta cercando di stimare e quindi quale analisi statistica è appropriata per stimarlo.

Gli attributi dell’estimand

Il framework ICH E9(R1) definisce l’estimand attraverso quattro attributi principali più la misura di sintesi a livello di popolazione, che devono essere specificati esplicitamente nel protocollo dello studio.

Il primo è il trattamento. Qual è l’intervento di interesse e a quale alternativa viene confrontato? Può trattarsi di un singolo farmaco, di una combinazione di interventi somministrati in concomitanza o di un regime complessivo che prevede una sequenza di interventi.

Il secondo è la popolazione. Chi sono i pazienti per cui si vuole misurare l’effetto del trattamento? Non basta dire i pazienti con diagnosi di X. Bisogna specificare se si intende l’intera popolazione randomizzata, un sottogruppo definito da una caratteristica al baseline, o uno strato principale definito dall’occorrenza o non occorrenza di uno specifico evento intercorrente.

Il terzo è la variabile. Qual è la misura dell’outcome di interesse e come viene definita operativamente? La specifica della variabile può includere se il paziente sperimenta un evento intercorrente, come avviene nelle strategie composite o mentre si è in trattamento.

Il quarto attributo riguarda la strategia per gli eventi intercorrenti — intercurrent events nella terminologia del framework. Gli eventi intercorrenti sono eventi che si verificano dopo l’inizio del trattamento e che possono modificare l’interpretazione o l’esistenza stessa delle misurazioni associate alla domanda clinica di interesse.

A questi si aggiunge infine la misura di sintesi a livello di popolazione. Come si vuole riassumere l’effetto del trattamento — una differenza media, un odds ratio, un hazard ratio — fornendo la base per il confronto tra le condizioni di trattamento.

Eventi ricorrenti vs. dati mancanti

Una precisazione importante che il framework introduce riguarda la distinzione tra eventi intercorrenti e dati mancanti. I due concetti che nella pratica dei trial vengono spesso trattati come se fossero la stessa cosa, con conseguenze serie sulla coerenza dell’analisi.

L’interruzione del trattamento assegnato è un evento intercorrente. Accade dopo la randomizzazione, è clinicamente informativo, e va gestito attraverso la scelta consapevole della strategia appropriata nell’estimand. Il ritiro dal trial — cioè la situazione in cui il paziente smette di partecipare allo studio e non fornisce più dati — genera invece dati mancanti. Dati che non riflettono una scelta clinica ma un’assenza di informazione da gestire nell’analisi statistica con metodi di imputazione o modelli appropriati.

La distinzione non è solo terminologica. Un paziente che interrompe il farmaco perché sviluppa un effetto avverso ma continua a essere seguito nel trial fornisce dati che, a seconda dell’estimand adottato, possono essere rilevanti o irrilevanti. Ma non sono dati mancanti. Un paziente che si ritira dallo studio del tutto, invece, genera una lacuna informativa reale. Trattare il primo caso come il secondo — imputando i dati come se fossero mancanti quando invece riflettono un evento intercorrente — significa rispondere implicitamente a una domanda diversa da quella dichiarata nell’estimand, senza averne consapevolezza.

Le cinque strategie per gli eventi intercorrenti

La parte più originale e più operativamente rilevante del framework riguarda le strategie per gestire gli eventi intercorrenti. Ciascuna corrisponde a una domanda clinica diversa. Scegliere la strategia sbagliata significa rispondere a una domanda diversa da quella che si aveva in mente.

Treatment policy

La treatment policy strategy considera l’occorrenza dell’evento intercorrente irrilevante ai fini della definizione dell’effetto del trattamento. I valori della variabile di interesse vengono utilizzati indipendentemente dal fatto che l’evento si verifichi o meno. Se applicata rispetto all’interruzione del trattamento o ai cambiamenti nelle terapie concomitanti, questa strategia riflette il confronto tra politiche di trattamento nella loro interezza e corrisponde all’analisi intention-to-treat nella sua forma più pura.

Hypothetical policy

La hypothetical strategy si chiede: quale sarebbe stato l’outcome se l’evento intercorrente non si fosse verificato? È la domanda sull’effetto biologico puro del trattamento in uno scenario ipotetico, per esempio, se la terapia di salvataggio non fosse stata disponibile. Il documento sottolinea che lo scenario ipotetico deve essere specificato in modo non ambiguo e giustificato per la sua rilevanza clinica e regolatoria.

Composite variable strategy

La composite variable strategy incorpora l’evento intercorrente stesso nella definizione della variabile di outcome. Un paziente che interrompe il trattamento a causa di tossicità viene considerato come non trattato con successo, e quella interruzione diventa parte della misura dell’esito. È la strategia che meglio riflette l’effetto complessivo della strategia di trattamento, incluse le sue conseguenze cliniche. Gli eventi terminali — come la morte — sono l’esempio più saliente di necessità di questa strategia. La sopravvivenza libera da progressione nei trial oncologici è un esempio classico di outcome composito che incorpora sia la progressione tumorale che il decesso.

While on treatment strategy

La while on treatment strategy si concentra sulla risposta al trattamento nel periodo in cui il paziente lo sta effettivamente ricevendo, prima dell’occorrenza dell’evento intercorrente. È la domanda appropriata quando l’effetto di interesse è quello diretto del farmaco durante l’esposizione. Il documento avverte che questa strategia richiede attenzione particolare quando la frequenza dell’evento intercorrente differisce tra i bracci di trattamento, poiché ciò può influenzare l’interpretazione dei risultati.

Stratum strategy

La principal stratum strategy, infine, si concentra su una sottopopolazione definita dal comportamento potenziale rispetto all’evento intercorrente — per esempio, i pazienti che sarebbero in grado di tollerare e continuare il trattamento assegnato. Il documento sottolinea una distinzione critica: la principal stratification si basa sull’occorrenza potenziale dell’evento intercorrente su tutti i trattamenti, non solo su uno. Questa sottopopolazione non è direttamente osservabile E ciò rende questa strategia analiticamente complessa e dipendente da assunzioni che vanno giustificate con cura.

Il SAP e il problema della coerenza

IlStatistical Analysis Plan(SAP) è il documento in cui vengono formalizzate le scelte analitiche dello studio. Esso fornisce informazioni su modelli statistici, correzioni per la molteplicità, gestione dei dati mancanti, analisi di sensibilità. È il documento che vincola l’analisi prima che i dati vengano aperti, proteggendo dall’analisi post hoc e dall’outcome switching. Prima che il framework degli estimand entrasse nel lessico regolatorio, i trial clinici risolvevano implicitamente queste domande attraverso due analisi sets tradizionali: l’ITT — intention-to-treat — e il per-protocol.

L’ITT include tutti i soggetti randomizzati, analizzati nel braccio a cui sono stati assegnati indipendentemente da cosa è accaduto dopo la randomizzazione. Il per-protocol include solo i soggetti che hanno seguito il protocollo senza deviazioni rilevanti. Questi non sono estimand: sono scelte su quali soggetti includere nell’analisi.

Differenze tra estimand, ITT e per-protocol

La distinzione è fondamentale. L’ITT corrisponde implicitamente a una treatment policy strategy. Esso misura l’effetto della politica di trattamento nel mondo reale, interruzioni e deviazioni incluse. Ma questa corrispondenza è implicita, non dichiarata. Il per-protocol viene spesso usato come proxy dell’effetto puro del trattamento. Su di esso il documento ICH E9(R1) avverte che questa analisi non stima in modo affidabile nessun estimand ben definito. Il sottoinsieme di chi non ha deviato dal protocollo non è bilanciato tra i bracci e introduce bias di selezione che il per-protocol da solo non è in grado di correggere.

La novità concettuale del framework è invertire la sequenza. Prima si dichiara esplicitamente cosa si vuole stimare, con la strategia appropriata per gli eventi intercorrenti e solo successivamente si sceglie il metodo di analisi coerente con quell’obiettivo. Con l’ITT tradizionale si faceva il contrario: si sceglieva l’analisi set e si inferiva implicitamente la domanda. Il risultato era che trial diversi con lo stesso ITT analysis rispondevano a domande diverse senza che nessuno lo dichiarasse.

Il ruolo del SAP

Il problema che l’estimand framework mette in luce è che un SAP può essere metodologicamente ineccepibile — corretto in ogni sua scelta statistica — e tuttavia non rispondere alla domanda clinica di interesse, perché quella domanda non è mai stata formalizzata in modo esplicito.

Se il SAP gestisce l’interruzione del trattamento con un’imputazione dei dati mancanti basata su un’assunzione dimissingness at random, sta implicitamente adottando una certa strategia per gli eventi intercorrenti. Ma quella strategia non è stata scelta consapevolmente in relazione alla domanda clinica. È il risultato di ragioni analitiche legate a convenienza, consuetudine o perché si è sempre fatto così.

La coerenza tra estimand e SAP — che il framework ICH E9(R1) richiede esplicitamente — significa che ogni scelta analitica del SAP deve essere giustificabile in relazione all’estimand pre-specificato. Se l’estimand adotta una hypothetical strategy per l’interruzione del trattamento, il SAP deve usare metodi di imputazione coerenti con quella ipotesi. Nel caso in cui l’estimand adotta una treatment policy strategy, l’analisi intention-to-treat standard è appropriata. Infine, se c’è incoerenza tra i due — se il SAP usa metodi che implicitamente stimano un estimand diverso da quello dichiarato nel protocollo — lo studio risponde a una domanda diversa da quella che dice di stare ponendo.

Il framework richiede inoltre che per ogni estimand primario sia pre-specificata una sensitivity analysis, ossia una serie di analisi che esplorano la robustezza delle inferenze principali rispetto alle deviazioni dalle assunzioni del modello. La sensitivity analysis non è un’aggiunta opzionale. Essa è parte integrante della struttura analitica richiesta dal documento ICH E9(R1) per ogni estimand che supporta decisioni regolatorie.

Perché questo conta nella pratica clinica

Il framework degli estimand non è un esercizio regolatorio astratto. Ha conseguenze concrete sulla qualità dell’evidenza prodotta dai trial e sulla sua trasferibilità alla pratica clinica.

Quando un trial cardiovascolare usa una treatment policy strategy come estimand — misurando l’effetto della politica di trattamento incluse le sue conseguenze reali, come l’interruzione per effetti collaterali o il passaggio a terapie alternative — i suoi risultati sono direttamente trasferibili alla decisione clinica: questo è quello che succederà ai miei pazienti se li tratto con questo farmaco nel contesto reale. Quando invece usa una hypothetical strategy — misurando l’effetto del farmaco nell’ipotesi che tutti i pazienti lo ricevano per intero senza deviazioni — i suoi risultati hanno un valore scientifico per capire il meccanismo biologico, ma non possono essere direttamente tradotti in una previsione di cosa succederà nella pratica clinica dove i pazienti interrompono i trattamenti, cambiano terapia e non si comportano come i partecipanti a un trial.

La mancata esplicitazione dell’estimand produce trial i cui risultati vengono interpretati in modo opposto a seconda di chi li legge. Il clinico che cerca evidenza per la pratica, il regolatore che cerca evidenza per l’approvazione, il ricercatore che cerca evidenza per capire il meccanismo. Ciò non significa che i dati sono sbagliati, ma unicamente che la domanda a cui quei dati rispondono non è mai stata dichiarata con sufficiente precisione.

Prima la domanda, poi l’analisi

Rendere esplicita la domanda clinica prima di costruire l’analisi non è un requisito burocratico imposto dalle agenzie regolatorie: è la condizione perché i risultati di un trial abbiano un’interpretazione non ambigua. Il framework degli estimand è lo strumento che rende quella domanda formale, verificabile e coerente con le scelte analitiche che la seguono. In un panorama in cui i trial sono sempre più complessi, le popolazioni sempre più eterogenee e le terapie sempre più personalizzate, la chiarezza sulla domanda non è un lusso metodologico. È il fondamento su cui poggia la credibilità dell’evidenza.

Rendere esplicita la domanda clinica prima di costruire l’analisi non è un requisito burocratico imposto dalle agenzie regolatorie: è la condizione perché i risultati di un trial abbiano un’interpretazione non ambigua.Un trial che dichiara il suo estimand con precisione, che sceglie le strategie per gli eventi intercorrenti in modo coerente con la domanda clinica e che costruisce il SAP come conseguenza di quelle scelte — e non viceversa — produce evidenza di cui ci si può fidare. Qualunque sia la risposta.