La regressione logistica: quando l’esito è sì o no

C’è un passaggio, nella vita di chi fa ricerca con i dati, in cui la regressione lineare smette di bastare. Funziona finché la variabile che vuoi prevedere è un numero come la pressione arteriosa, la concentrazione plasmatica di un farmaco. Ma nella ricerca clinica molte domande non hanno risposta in forma di numero. Hanno risposta in forma di sì o no.

Il paziente sviluppa la malattia oppure no. L’intervento ha successo oppure no.  Quando la variabile da prevedere è binaria, una retta non serve più, anzi, fa danno. Provare a descrivere una probabilità con una retta produce predizioni fuori scala, valori negativi, numeri superiori a uno, assurdità statistiche che nessun modello dovrebbe generare. Pertanto serve uno strumento diverso, pensato apposta per le domande dicotomiche. Questo strumento si chiama regressione logistica  ed è, insieme alla regressione lineare, uno dei modelli più usati in assoluto nella ricerca applicata.

Perché la retta non basta

Riprendiamo un esempio classico: hai i dati di cento pazienti, per ciascuno conosci l’età, e vuoi studiare come cambia qualcosa in funzione dell’età. Se quel qualcosa è la pressione arteriosa — un numero continuo — la regressione lineare funziona bene. Disegni i punti, tracci la retta che minimizza i residui, leggi il coefficiente angolare e hai la tua risposta: per ogni anno in più di età, in media, la pressione aumenta di tanti mmHg.

Ora cambia la domanda. Vuoi studiare come cambia, in funzione dell’età, la probabilità che un paziente sviluppi ipertensione entro cinque anni. La variabile da prevedere non è più un numero continuo: è una variabile che vale zero (non sviluppa ipertensione) oppure uno (la sviluppa). Se provi a disegnare i punti su un grafico, ottieni due fasce orizzontali — tutti i punti stanno o sulla riga dello zero o sulla riga dell’uno. Tracciare una retta attraverso questa distribuzione non ha senso: la retta, prolungata abbastanza, finisce sotto zero per le età basse e sopra uno per le età alte. Ma una probabilità, per definizione, non può essere negativa e non può essere maggiore di uno.

La regressione logistica risolve questo problema spostando il punto di vista. Non modella direttamente il valore zero o uno della variabile osservata: modella la probabilità che la variabile valga uno. E lo fa attraverso una funzione — la funzione logistica, da cui il nome del modello; questa funzione ha una forma a S, resta sempre compresa tra zero e uno, e descrive in modo naturale come una probabilità cresce o decresce al variare di un predittore.

La funzione logistica: una curva che rispetta le regole

La funzione logistica è quella curva che parte vicino allo zero per valori bassi di X, sale lentamente, poi attraversa una fase di crescita rapida intorno al suo punto centrale, e infine si appiattisce avvicinandosi a uno per valori alti di X. Ha la forma di una S allungata. La sua caratteristica più importante, dal punto di vista statistico, è che resta sempre strettamente compresa tra zero e uno, esattamente l’intervallo in cui può variare una probabilità.

La regressione logistica stima i parametri di questa curva a partire dai dati osservati. Come nella regressione lineare, ci sono due numeri principali da stimare: un’intercetta e un coefficiente per ogni predittore. Ma la stima non avviene più con il metodo dei minimi quadrati. Qui si usa la massima verosimiglianza — un criterio che, in termini intuitivi, cerca i valori dei parametri che rendono più probabili i dati effettivamente osservati. È un cambio di strumento matematico, ma il fine è lo stesso: trovare la curva che meglio descrive la relazione tra predittori ed esito.

Il risultato, però, è una curva — non una retta — e questo cambia il modo in cui i coefficienti vanno interpretati. Qui sta la difficoltà principale che incontra chi passa dalla regressione lineare alla regressione logistica: i coefficienti non si leggono più direttamente sulla scala della variabile d’esito, perché la variabile d’esito è una probabilità e la relazione non è lineare. Si leggono invece sulla scala degli odds.

Odds e probabilità: due modi di dire la stessa cosa

Prima di leggere un coefficiente di regressione logistica bisogna avere chiara una distinzione che spesso resta implicita nei corsi introduttivi: la differenza tra probabilità e odds. Sono due modi diversi di quantificare lo stesso fenomeno e non si leggono allo stesso modo.

La probabilità è il rapporto tra il numero di volte in cui un evento accade e il numero totale di osservazioni. Se su cento pazienti quaranta sviluppano la malattia, la probabilità è 0,4, cioè quaranta per cento. Gli odds sono invece il rapporto tra la probabilità che l’evento accada e la probabilità che non accada. Nello stesso esempio, gli odds di sviluppare la malattia sono 0,4 diviso 0,6, cioè circa 0,67, ovvero due contro tre.

Gli odds sono il linguaggio delle scommesse e hanno una proprietà matematica che li rende particolarmente comodi nella regressione: possono variare da zero a infinito, non sono vincolati a restare sotto l’uno, e il loro logaritmo — quel logit che appare nei libri di statistica — varia liberamente tra meno infinito e più infinito. Ed è proprio questa libertà di variazione che rende il logit lo strumento giusto: la regressione logistica assume che, sulla scala del logit, la relazione tra predittori e variabile d’esito sia lineare — come in una regressione lineare tradizionale. La funzione logistica è il modo di tradurre un modello lineare sulla scala del logit in una curva a S sulla scala della probabilità.

Odds ratio: come si legge il coefficiente

Il coefficiente di un predittore, in una regressione logistica, è espresso sulla scala del logit. Così com’è, non è particolarmente leggibile: dice di quanto aumenta il logit degli odds per ogni unità di aumento del predittore, e il logit è una trasformazione che pochi hanno intuitivamente in mente. Per questo motivo, nella pratica, i coefficienti della regressione logistica non si leggono nella loro forma grezza. Si leggono dopo averli trasformati in odds ratio e cioè elevando il numero di Nepero (e) al coefficiente stesso.

L’odds ratio è il rapporto tra gli odds del gruppo esposto e gli odds del gruppo non esposto — o, nel caso di un predittore continuo, il fattore per cui vengono moltiplicati gli odds per ogni unità di aumento del predittore. Un odds ratio uguale a uno indica nessuna associazione: gli odds non cambiano al variare del predittore. Mentre un odds ratio maggiore di uno indica un aumento degli odds: il predittore è associato a una maggiore probabilità dell’esito. Un odds ratio minore di uno indica una diminuzione: il predittore è associato a una minore probabilità dell’esito.

Nel nostro esempio con età e ipertensione, supponiamo che la regressione produca un odds ratio di 1,05 per l’età. Questo significa che, per ogni anno in più di età, gli odds di sviluppare ipertensione sono moltiplicati per 1,05, cioè aumentano del cinque per cento. Non è la probabilità ad aumentare del cinque per cento: sono gli odds. È una differenza sottile ma importante, e confondere i due è uno degli errori più diffusi nella lettura dei risultati di uno studio. L’odds ratio non si legge come un aumento percentuale di rischio in senso stretto: si legge come un fattore moltiplicativo sugli odds.

Quando l’odds ratio si avvicina al rischio relativo

C’è un dettaglio tecnico che vale la pena esplicitare, perché fa da ponte tra la regressione logistica e un altro indicatore molto usato nella ricerca clinica: il rischio relativo. Quando l’evento studiato è raro — indicativamente, quando la sua probabilità è inferiore al dieci per cento — odds ratio e rischio relativo tendono ad assumere valori numericamente simili. In questi casi, leggere un odds ratio come se fosse un rischio relativo produce un errore piccolo e spesso tollerabile.

Quando invece l’evento è frequente, odds ratio e rischio relativo divergono, e possono divergere molto. Un odds ratio di 2 con un evento frequente non significa un raddoppio del rischio: significa un raddoppio degli odds, che corrisponde a un aumento del rischio molto più contenuto. Questa distinzione, spesso trascurata nei comunicati stampa sui risultati di uno studio, può trasformare un risultato modesto in un titolo allarmistico. Leggere correttamente un odds ratio — sapere quando può essere approssimato da un rischio relativo e quando non può — è una competenza che distingue chi interpreta i dati da chi li subisce.

Leggere un output di regressione logistica

Quando apri l’output di una regressione logistica — in R, in Python, in Stata, in SAS, in qualsiasi software statistico — trovi tipicamente una tabella con una riga per predittore e alcune colonne: il coefficiente sulla scala del logit, l’errore standard, il test statistico, il p-value, e spesso l’odds ratio con il suo intervallo di confidenza al novantacinque per cento.

L’odds ratio è il numero che racconta la storia. L’intervallo di confidenza è il numero che dice quanto la storia è solida: se l’intervallo è stretto, la stima è precisa; se è largo, la stima è incerta. Un intervallo di confidenza che contiene il valore uno indica un risultato non statisticamente significativo sulla soglia convenzionale del cinque per cento — ma, come sempre in statistica, la significatività non va confusa con la rilevanza clinica o sostanziale. Un odds ratio di 1,02 con un intervallo molto stretto può essere statisticamente significativo ma clinicamente irrilevante. Un odds ratio di 2,5 con un intervallo largo può non raggiungere la significatività formale ma segnalare comunque qualcosa che merita ulteriore indagine.

L’intercetta, anche qui, ha un ruolo più tecnico che interpretativo — rappresenta il logit della probabilità dell’esito quando tutti i predittori valgono zero, e spesso non ha un significato sostanziale. Come nella regressione lineare, quando zero non rientra nell’intervallo realistico dei predittori, l’intercetta va trattata come un parametro di aggiustamento del modello, non come una quantità da interpretare.

I limiti da tenere presenti

La regressione logistica è uno strumento potente, ma come ogni modello ha delle assunzioni. Ne cito tre che è utile avere in mente ogni volta che si legge un risultato basato su questa tecnica.

La prima è la linearità sulla scala del logit. Il modello assume che l’effetto di ogni predittore sul logit degli odds sia lineare — cioè che ogni unità di aumento del predittore produca lo stesso cambiamento nel logit, indipendentemente dal valore di partenza. Questa assunzione non è sempre giustificata, soprattutto per predittori continui: l’effetto dell’età, per esempio, potrebbe essere diverso tra i trenta e i quaranta anni rispetto ai settanta e gli ottanta. Quando l’assunzione di linearità sul logit non regge, servono trasformazioni del predittore o modelli più flessibili.

La seconda è l’indipendenza delle osservazioni. La regressione logistica standard assume che ogni osservazione sia indipendente dalle altre. Se i dati provengono da misurazioni ripetute sullo stesso soggetto, o da pazienti raggruppati per centro clinico, questa assunzione viene violata e servono modelli più complessi, quali regressione logistica a effetti misti, equazioni di stima generalizzate o altri approcci che tengono conto della struttura gerarchica dei dati.

La terza è, come sempre, la distinzione tra associazione e causalità. Un odds ratio diverso da uno dice che esiste un’associazione statistica tra predittore ed esito, non dice che il predittore causa l’esito. I confondenti, le variabili non osservate, la direzione temporale della relazione: tutto questo va valutato separatamente dal modello, con argomenti di disegno dello studio e conoscenza del dominio. La regressione logistica è uno strumento di stima. L’interpretazione causale è una responsabilità che resta sempre del ricercatore.

La regressione logistica è la risposta statistica a una domanda binaria — e leggerla bene significa riconoscere cosa il modello sta davvero dicendo.Non un rischio, ma un odds. Non una certezza, ma una probabilità stimata. Non una causa, ma un’associazione. Distinguere queste tre cose è ciò che trasforma un numero in un’evidenza — e un’evidenza in una decisione informata.