Win ratio: come si calcola, come si legge, cosa non dice

Il win ratio è una misura di effetto usata nella ricerca clinica per confrontare due trattamenti quando gli esiti da valutare sono molteplici e di gravità diversa. L’idea di fondo è semplice. Invece di contare quante volte si verifica un evento aggregato — come fa il classico endpoint composito — si confrontano i pazienti uno a uno, seguendo una gerarchia di priorità clinica stabilita a priori. La morte viene valutata prima di un ricovero, un ricovero prima di un peggioramento della qualità di vita. Per ogni confronto si decide chi ha avuto il risultato migliore: il paziente trattato o il paziente controllo. Alla fine si contano tutte le vittorie del gruppo trattato e tutte le vittorie del gruppo controllo, e il loro rapporto è il win ratio. Un valore superiore a uno indica un vantaggio per il trattamento; un valore inferiore a uno indica un vantaggio per il controllo.

Questo approccio è stato proposto da Pocock e colleghi nel 2012 sull’European Heart Journal come alternativa alle analisi convenzionali sugli endpoint compositi, che trattano tutti gli eventi come equivalenti indipendentemente dalla loro gravità¹. È oggi uno degli strumenti metodologici in più rapida diffusione in cardiologia e in altre aree della medicina con esiti clinici complessi. Ma tra la comprensione dell’idea e la lettura corretta di un risultato c’è un passaggio intermedio che spesso si salta: l’operatività statistica che trasforma quella logica in numeri. Come si calcola concretamente il win ratio? Come si ottiene il suo intervallo di confidenza? Quali sono i limiti che chi lo usa e chi lo legge deve conoscere?

Come si calcola il win ratio: la struttura del confronto

Il punto di partenza è semplicissimo. In uno studio randomizzato controllato con NT pazienti nel gruppo trattato e NC pazienti nel gruppo controllo, si formano tutte le possibili coppie di confronto. Ogni paziente trattato viene messo a confronto con ogni paziente controllo. Il numero totale di confronti è NT moltiplicato per NC. Questo significa che in uno studio con cento pazienti per gruppo si ottengono diecimila confronti.

Per ciascun confronto si percorre la gerarchia degli esiti dall’alto verso il basso, fermandosi al primo livello utile che permette di dichiarare un vincitore. Se il paziente trattato ha avuto l’esito migliore su quel livello, si registra una vittoria per il trattamento; se ha avuto l’esito peggiore, si registra una sconfitta. Se i due sono indistinguibili su tutti i livelli della gerarchia — entrambi vivi e senza eventi rilevanti nel periodo di follow-up condiviso — si registra un pareggio. Alla fine si sommano le vittorie NW, le sconfitte NL e i pareggi. Il win ratio è semplicemente NW diviso NL.

Il calcolo è non parametrico: non assume nessuna distribuzione specifica per i dati e non richiede che gli esiti siano dello stesso tipo. Morte, numero di ricoveri, punteggio di qualità di vita possono stare nella stessa gerarchia perché il confronto è sempre e solo la risposta a una domanda ordinale: chi dei due ha avuto il risultato migliore su questo esito? Questa flessibilità rende il win ratio adatto a situazioni in cui i metodi convenzionali non funzionano bene.

Il follow-up condiviso: un dettaglio cruciale

C’è un aspetto tecnico del calcolo che merita attenzione particolare perché ha implicazioni dirette sull’interpretazione del risultato. I confronti non si fanno sull’intero periodo di follow-up di ciascun paziente, ma sul periodo di follow-up condiviso dalla coppia, cioè sul tempo in cui entrambi i pazienti erano ancora sotto osservazione.

Questo ha senso clinicamente. Se un paziente nel gruppo controllo viene perso al follow-up al mese sei e l’altro paziente ha avuto un evento al mese dodici, quell’evento non può essere usato nel confronto tra i due, perché al momento dell’evento il paziente controllo non era più osservato. Il confronto si tronca al mese sei, e se entrambi erano senza eventi fino a quel punto, si dichiara un pareggio.

La conseguenza è che la censura — il fatto che alcuni pazienti lascino lo studio prima del termine — non viene ignorata ma diventa parte del meccanismo di calcolo. Ogni paziente censurato riduce il periodo di follow-up condiviso con tutti i pazienti dell’altro gruppo, aumentando la proporzione di pareggi. Come dimostrato da Oakes (2016)²e confermato da Dong et al. (2020)³, il win ratio stimato dipende in generale dalla distribuzione dei tempi di censura: studi con follow-up più lungo o con meno censure anticipate tendono a produrre stime diverse rispetto a studi con follow-up più corto o con più abbandoni precoci, anche quando l’effetto del trattamento nella popolazione è lo stesso. Questa dipendenza dall’orizzonte temporale è una delle proprietà più discusse del win ratio ed è importante tenerla a mente quando si confrontano risultati di studi con strutture di follow-up diverse.

Intervallo di confidenza e test di significatività

Una volta calcolato il win ratio puntuale, serve sapere quanto è precisa quella stima e quanto è compatibile con l’ipotesi che non ci sia alcuna differenza tra i due trattamenti. Per questo si costruisce l’intervallo di confidenza e si calcola il p-value.

Il metodo statisticamente più rigoroso per l’inferenza sul win ratio è quello sviluppato da Bebu e Lachin (2016), che si basa sulla distribuzione asintotica di una U-statistica multivariata⁴. La U-statistica è una classe di stimatori non parametrici — la lettera U sta per unbiased, non distorto — che generalizza la media campionaria a situazioni in cui la quantità di interesse dipende da confronti tra coppie di osservazioni. Il win ratio è esattamente questo tipo di quantità e le proprietà asintotiche delle U-statistiche permettono di costruire test e intervalli di confidenza con proprietà di validità garantite per campioni sufficientemente grandi.

In pratica, l’intervallo di confidenza si costruisce sulla scala del logaritmo del win ratio — log(WR) — perché su questa scala la distribuzione asintotica è più vicina alla normale, il che migliora l’accuratezza dell’approssimazione specialmente con campioni moderati. L’intervallo viene poi ritrasformato nella scala originale del win ratio. Il p-value si ottiene testando l’ipotesi nulla che il win ratio nella popolazione valga uno — cioè che vittorie e sconfitte siano ugualmente probabili — contro l’alternativa che sia diverso da uno.

Un’alternativa pratica, implementata nel pacchetto R WinRatio e descritta dallo stesso Bebu e Lachin (2016), usa la struttura di U-statistica per stimare la varianza del win ratio e costruire intervalli di Wald sulla scala logaritmica. I risultati sono generalmente molto simili a quelli ottenuti con altri metodi, e la differenza pratica tra le varie implementazioni è trascurabile per campioni di dimensione ragionevole. Con campioni piccoli — qualche decina di pazienti — le proprietà asintotiche non sono garantite e conviene considerare metodi basati sulla permutazione.

Leggere un output: cosa cercare

Quando si legge un paper che riporta un win ratio, l’output tipico include il win ratio puntuale con il suo intervallo di confidenza al novantacinque per cento e il p-value. Se il paper segue le raccomandazioni di Pocock et al. (2024), include anche la win difference — la percentuale di vittorie meno la percentuale di sconfitte — e la decomposizione del win ratio per livello di gerarchia, che mostra quanta parte del risultato complessivo è attribuibile a ciascun componente.

Win difference

Questa decomposizione è una delle informazioni più utili di tutta l’analisi. Un win ratio complessivo di 1.4 può derivare da un effetto forte sulla mortalità con pochi effetti sui livelli inferiori, oppure da un effetto nullo sulla mortalità e un effetto molto pronunciato sulla qualità di vita. I due scenari hanno implicazioni cliniche molto diverse, e il win ratio complessivo da solo non li distingue. Al contrario, la win difference per livello — in quanti confronti il gruppo trattato ha riportato più vittorie rispetto all’evento morte, quante rispetto all’evento ricovero, quante rispetto alla qualità di vita — permette di capire dove si concentra il beneficio.

Win odds

Un secondo elemento da cercare è la proporzione di pareggi — e qui entra in gioco il win odds. Quando il settanta o l’ottanta per cento dei confronti termina in pareggio, il win ratio è basato su una piccola frazione dei confronti totali. La sua precisione è necessariamente limitata, perché i pareggi vengono semplicemente esclusi dal calcolo. Il win odds è una variante che li include. Si aggiunge metà dei pareggi sia al numeratore sia al denominatore, ottenendo un rapporto che tiene conto di tutta l’informazione disponibile.

È sempre più vicino a uno rispetto al win ratio corrispondente — i pareggi smorzano la differenza — ma descrive in modo più completo l’insieme dei confronti. Pocock et al. (2024) esprimono riserve sulla sua interpretabilità rispetto alla coppia win ratio + win difference e il dibattito metodologico è ancora aperto. Il win odds resta però uno strumento utile da conoscere, specialmente in studi con molti pareggi strutturali, per esempio quando il follow-up è breve o gli eventi sono rari.

Coerenza della direzione

Il terzo elemento è la coerenza della direzione dell’effetto tra i livelli della gerarchia. Se il trattato vince al primo livello ma perde al secondo, il win ratio complessivo combina due segnali opposti e la sua interpretazione diventa problematica. Pocock et al. (2024) citano il caso del trial TRILUMINATE come esempio in cui il risultato complessivo era guidato dal terzo livello della gerarchia — la qualità di vita — mentre i livelli clinici superiori non mostravano beneficio. In questi casi il win ratio complessivo può essere fuorviante senza la decomposizione per livello.

Il win ratio come U-statistica

La natura non parametrica del win ratio — basato su confronti ordinali senza assunzioni distributive — è spesso presentata come un vantaggio. Ed è vero che questo lo rende robusto a deviazioni dalla normalità, a distribuzioni dei tempi di evento non proporzionali agli hazard e alla presenza di outcome di tipo misto. Ma ci sono alcune proprietà che il win ratio non garantisce.

Non transitivo

La prima è la transitività. Il win ratio non è transitivo: è possibile, in linea di principio, che il trattamento A batta il trattamento B, B batta C e C batta A — un paradosso che nella pratica emerge raramente ma che è teoricamente possibile quando la gerarchia combina esiti di tipo molto diverso. Questa non-transitività è un riflesso del fatto che il win ratio misura una proprietà della distribuzione congiunta degli esiti, non una proprietà scalare semplice.

No invariante

La seconda proprietà da tenere a mente è che il win ratio non è invariante rispetto al tempo di follow-up, come discusso nella sezione sulla censura. Questo significa che il win ratio stimato in uno studio con due anni di follow-up non è necessariamente comparabile con quello stimato in uno studio simile con tre anni di follow-up, anche se l’effetto del trattamento nella popolazione è identico. Per questo Pocock et al. (2024) raccomandano cautela nel confronto diretto di win ratio provenienti da studi con strutture di follow-up diverse e suggeriscono di sempre riportare la durata mediana del follow-up accanto al win ratio.

Potenza statistica

La terza proprietà riguarda la potenza statistica. Il win ratio è generalmente più potente della classica analisi time-to-first-event quando il trattamento ha effetti su più livelli della gerarchia, perché usa più informazione. Ma quando l’effetto è concentrato su un solo livello e gli altri livelli sono rumore, la potenza può essere inferiore a quella di un test focalizzato su quel singolo esito. La scelta della gerarchia non è quindi neutrale rispetto alla potenza: una gerarchia ben calibrata sugli effetti attesi aumenta la potenza, una gerarchia sovradimensionata con livelli irrilevanti la riduce. Come indicato da Redfors et al. (2020)⁵, la scelta dei componenti e del loro ordine deve essere guidata dalle attese cliniche, non dall’ottimizzazione post-hoc della potenza.

Software disponibile

Il calcolo del win ratio è implementato in diversi pacchetti statistici, e la disponibilità di software di qualità è cresciuta rapidamente negli ultimi anni. In R il pacchetto principale è WR, sviluppato da Mao e Wang (2021) e disponibile su CRAN, che implementa l’analisi win ratio per endpoint compositi tempo-evento con o senza eventi ricorrenti, inclusa l’analisi stratificata. Il pacchetto WinRatio, sempre su CRAN, implementa la stima e l’inferenza secondo Bebu e Lachin (2016). Per chi lavora con STATA, le routine per il win ratio sono disponibili come user-written commands e vengono aggiornate regolarmente dalla comunità.

Un punto pratico da tenere a mente è che implementazioni diverse possono produrre risultati leggermente diversi a seconda di come gestiscono i dati mancanti sui livelli inferiori della gerarchia, il trattamento delle censure e la stima della varianza. Prima di usare un pacchetto è utile verificare quale metodo di stima implementa e se è coerente con l’approccio dichiarato nel protocollo dello studio. Pocock et al. (2024) includono nella loro review un’appendice sulle opzioni software disponibili con indicazioni pratiche su quale scegliere in funzione della struttura del problema.

Win ratio e hazard ratio: quando sono comparabili

Una domanda frequente è se e quando il win ratio è comparabile con l’hazard ratio che domina la letteratura sulle analisi di sopravvivenza. La risposta breve è: nel caso più semplice, con una gerarchia a un solo livello e follow-up completo senza censure, il win ratio e l’inverso dell’hazard ratio tendono a convergere. Ma già con due livelli nella gerarchia e con censure presenti le due misure non sono direttamente comparabili.

L’hazard ratio misura il rapporto tra i tassi istantanei di evento nei due gruppi: è una misura della velocità con cui l’evento si verifica, condizionata alla sopravvivenza fino a quel momento. Il win ratio misura il rapporto tra la probabilità che un paziente trattato abbia un esito migliore di un paziente controllo e la probabilità del contrario; è in altri termini, una misura della direzione del confronto ordinale tra i due pazienti. Sono quantità diverse, rispondono a domande diverse e non esiste una formula semplice per passare dall’una all’altra nel caso generale.

Questo non significa che i due non possano essere usati in modo complementare. Anzi, Pocock et al. (2024) raccomandano di affiancare all’analisi win ratio anche le analisi convenzionali per ciascun componente della gerarchia — hazard ratio per gli esiti tempo-evento, rate ratio per gli esiti ricorrenti — in modo che il lettore possa leggere sia il beneficio complessivo integrato nella gerarchia sia l’effetto specifico su ciascun esito. Il win ratio racconta la storia nel suo insieme; gli hazard ratio per componente raccontano i capitoli separati.

Il win ratio è uno strumento potente, ma la sua potenza dipende da come viene usato e da come viene letto.Conoscere come eseguire la stima — il follow-up condiviso, la dipendenza dalla censura, la natura di U-statistica, la decomposizione per livello — non è un dettaglio tecnico per specialisti: è la condizione per interpretare correttamente un numero che altrimenti resta opaco. Un win ratio di 1.4 può raccontare storie molto diverse. Sapere come è stato calcolato è il primo passo per capire quale storia sta raccontando.

Reference

1. Pocock SJ, Ariti CA, Collier TJ, Wang D. The win ratio: a new approach to the analysis of composite endpoints in clinical trials based on clinical priorities. European Heart Journal. 2012;33(2):176–182.↩︎
2. Oakes D. On the win-ratio statistic in clinical trials with multiple types of event. Biometrika. 2016;103(3):742–745.↩︎
3. Dong G, Huang B, Chang YW, Seifu Y, Song J, Hoaglin DC. The win ratio: impact of censoring and follow-up time and use with nonproportional hazards. Pharmaceutical Statistics. 2020;19(3):168–177.↩︎
4. Bebu I, Lachin JM. Large sample inference for a win ratio analysis of a composite outcome based on prioritized components. Biostatistics. 2016;17(1):178–187.↩︎
5. Redfors B, Gregson J, Crowley A, McAndrew T, Ben-Yehuda O, Stone GW, Pocock SJ. The win ratio approach for composite endpoints: practical guidance based on previous experience. European Heart Journal. 2020;41(46):4391–4399.↩︎